導(dǎo)讀：制藥行業(yè)智能化還太遙遠(yuǎn)，眼前的連續(xù)制造技術(shù)正在成為藥業(yè)未來技術(shù)競爭和產(chǎn)業(yè)的保護新焦點，全球各國學(xué)界、業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)正在對這一新技術(shù)話題展開大規(guī)模的研究、試驗、實踐與思考。

美國FDA前局長Margaret Hamburg在參觀Vertex工廠時候所說：“制藥行業(yè)對于新技術(shù)的接納進程十分緩慢，已經(jīng)比其他行業(yè)晚了幾十年，也許現(xiàn)在該向其他行業(yè)那樣向前一步，也許是時候擁抱新技術(shù)了?！?/span>

　　“連續(xù)”早已不是新鮮事

　　早在1900年工業(yè)革命前后就已經(jīng)出現(xiàn)了最早的連續(xù)制造雛形，被用在生鐵的高爐冶煉當(dāng)中。將礦石、燃料和助熔劑連續(xù)填充進高爐，連續(xù)接觸熔化的生鐵和爐渣，去除硅和硅氧化的化學(xué)反應(yīng)同時在爐里連續(xù)發(fā)生。隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，制造業(yè)已有多種形式實現(xiàn)了連續(xù)制造，目前常見的連續(xù)工藝包括：石油精煉、基礎(chǔ)化工、合成纖維、化肥加工、制漿造紙、冶金精煉、天然氣加工、中水處理、浮法玻璃等等。涉及加工工藝和產(chǎn)業(yè)投資結(jié)構(gòu)，制藥行業(yè)與化工石油等有著巨大差別，但近年來隨著控制技術(shù)的推進，“鄰居行業(yè)”食品工業(yè)也逐漸向連續(xù)制造的階段邁進，制藥業(yè)有其在產(chǎn)品特征和監(jiān)管環(huán)境上的獨特之處，但相比之下，在加工和控制技術(shù)上，制藥行業(yè)的進展仍稍遜于其他制造業(yè)?！　　　?/span>

制藥行業(yè)對于連續(xù)制造的探索從未停止過，上世紀(jì)90年代初，為了規(guī)避工藝方法帶來的各種問題，德國就已有連續(xù)制粒和連續(xù)干燥的注冊專利，并且嘗試投入了生產(chǎn)。而當(dāng)時在化工廠的連續(xù)合成技術(shù)，也使得不少原料藥工廠開始了“半連續(xù)”加工進程。2000年前后，在線清洗和在線除菌的技術(shù)讓藥品生產(chǎn)向在線繼續(xù)過渡。2010年前后，在線控制和監(jiān)測方法在設(shè)備上的嵌入與整合技術(shù)發(fā)展快速，QbD概念也讓建模預(yù)測和實驗設(shè)計等方法更好地域制藥生產(chǎn)過程聯(lián)結(jié)起來。時至今日，從FDA到華爾街日報，從業(yè)界到學(xué)界，再提藥品的“連續(xù)制造”，并非偶然。

　　從“Batch”到“Flow”

　　以片劑生產(chǎn)為例，傳統(tǒng)生產(chǎn)方法的基本單元操作如圖1所示，突出的特點為：

　　物料/產(chǎn)品在每一步單元操作后統(tǒng)一收集，轉(zhuǎn)至下一單元操作(事實上目前已有部分設(shè)備能夠?qū)崿F(xiàn)某些單元操作的半連續(xù)制造，如部分制粒和壓片操作)

　　最終的制劑是在所有操作完成后，在離線的實驗室中進行檢驗的。

　　實際生產(chǎn)用時(每批)=幾天到幾周不等

傳統(tǒng)片劑生產(chǎn)單元操作舉例

　　需要同樣操作的片劑連續(xù)制造，連續(xù)制造的概念如圖2所示。同樣混合、制粒、壓片和包衣的操作，通過設(shè)備和控制系統(tǒng)設(shè)計，使得每一單元操作之間物料/產(chǎn)品不間斷通過。片劑的例子中，實時監(jiān)測和控制將制粒操作后測得的粒度分布、最終混合操作后測得的多組分含量均勻度、以及壓片操作后測得的片重和硬度構(gòu)成實時聯(lián)動的反饋控制系統(tǒng)，并結(jié)合物料的物理和化學(xué)性質(zhì)，生成模擬出用于放行的溶解度模型，并對包衣后的制劑進行實時放行檢驗。突出的特點為：

　　物料/產(chǎn)品在每個單元操作之間持續(xù)流動

　　生產(chǎn)過程中的實時監(jiān)測

　　整個工藝的微調(diào)基于在線檢測結(jié)果和評估

　　實際生產(chǎn)用時=幾分鐘到幾小時

以片劑為例的連續(xù)制造概念

　　目前研究和實踐進展

　　雖然歐美國家對于連續(xù)制造的熱情燃燒已久，但真正有實際進展的企業(yè)還是屈指可數(shù)。

　　Vertex：Vertex是第一個申報連續(xù)制造制劑產(chǎn)品的公司，在波士頓地區(qū)耗資3千萬美元，建起一座4000平方英尺(合372平方米)的連續(xù)制造工廠，用以支持這份以連續(xù)制造的方法生產(chǎn)的治療囊性纖維化藥品申請。

　　Novartis- MIT：Novartis與頂尖工程師云集的MIT簽訂一項為期10年，價值6500萬美元的投資，通過借助MIT實驗室的博士生、博士后、研究員、教授等的科研力量，結(jié)合Novartis的科學(xué)家在生產(chǎn)領(lǐng)域的經(jīng)驗，共同開展連續(xù)制造在工程、工藝和控制方面的開發(fā)和研究。目前，MIT的試點實驗室已完成使命，Novartis在瑞士建起“網(wǎng)球場大小”的連續(xù)制造車間，用于開發(fā)和生產(chǎn)從起始物料到制劑的完全連續(xù)制造片劑(end-to-end)

Novartis-MIT連續(xù)制造中心實驗設(shè)備(左)，諾華新建連續(xù)制造車間(右)

　　ICT CMAC：英國連續(xù)制造控制技術(shù)中心(ICT CMAC, Intelligent Decision Supportand Control Technologies for Continuous Manufacturing and Crystallisation of Pharmaceuticals and Fine Chemicals)成立于2011年，包括劍橋在內(nèi)的7所研究機構(gòu)的13名學(xué)者發(fā)起，通過企業(yè)資助的化學(xué)、工程、控制博士后、博士、碩士項目的培訓(xùn)和實驗，開展制藥和精細(xì)化工領(lǐng)域的連續(xù)制造和連續(xù)結(jié)晶研究，2014年籌備起研究用車間，并于多個跨國藥企合作。

　　GSK：新加坡耗資2900萬美元的連續(xù)制造工廠，計劃在2016年上線，目前更多關(guān)注原料藥連續(xù)或半連續(xù)制造，目標(biāo)亞洲市場?！?/span>　

GSK的API連續(xù)制造試點車間

　　J&J：位于波多黎各的Johnson&Johnson工廠也在如火如荼的開展研發(fā)和準(zhǔn)備生產(chǎn)工作，以準(zhǔn)備向FDA申報連續(xù)制造的HIV藥品Prezista?！　　　enzyme、Amgen等公司也紛紛準(zhǔn)備建廠和研發(fā)工作。

　　國內(nèi)進展：海正藥業(yè)對速釋片劑的連續(xù)制造研究，以及東富龍對噴霧凍干機在無菌核心區(qū)域連續(xù)制造的潛力的研究，是我國對于連續(xù)制造領(lǐng)域開發(fā)的先行者。

　　潛在的革新空間

　　1.縮短供應(yīng)鏈：

　　這可能是目前美國監(jiān)管部門(也包括美國政府其他部門)最為關(guān)注的話題。供應(yīng)鏈縮短不單意味著大大降低了原輔料供應(yīng)、運輸過程中帶來的安全風(fēng)險、短缺風(fēng)險和監(jiān)管負(fù)擔(dān)，減少了長供應(yīng)鏈帶來的不確定性和額外成本，更意味著制藥行業(yè)的回歸，和由此帶來的資本回歸。

　　2.迅捷靈活：

　　生產(chǎn)迅速。大大減少生產(chǎn)用時，縮短生產(chǎn)周期。據(jù)Novartis連續(xù)制造團隊的估計，按以往的訂單量，(理論上)2-3周可以生產(chǎn)一年訂單所需產(chǎn)品。當(dāng)然，這種優(yōu)勢是為原研藥量身定做，對于訂單量大并且不穩(wěn)定的仿制藥行業(yè)來說，提前快速生產(chǎn)帶來的庫存和消耗價值也是必須考慮的因素。

　　無需工藝放大。產(chǎn)品量增大的同時，不需要考慮放大帶來的各種問題，尤其是當(dāng)突破性療法和臨床急需產(chǎn)品出現(xiàn)市場需求時，能夠迅速滿足臨床需求，更容易應(yīng)對藥品短缺和疫情爆發(fā)，在快速響應(yīng)的同時為企業(yè)縮短產(chǎn)品的上市耗時。

　　劑型設(shè)計靈活。能夠為更廣泛的劑型創(chuàng)新提供可能，尤其是對于組合產(chǎn)品來說，由于控制的范圍更加精確，相應(yīng)確認(rèn)和驗證的減少能夠使得組合制劑的使用更加方便。

　　3.質(zhì)量和成本：

　　更有可能在浪費最少的情況下保證均一的高質(zhì)量

　　提供更有意義的統(tǒng)計數(shù)據(jù)和更為及時穩(wěn)定的工藝控制

　　實時的可控系統(tǒng)及有效數(shù)據(jù)可減少過分監(jiān)管，將監(jiān)管資源集中于更高風(fēng)險的領(lǐng)域

　　減少庫存，縮短供貨周期，提高服務(wù)水平，緩解環(huán)境污染壓力

　　不容忽視的爭議與挑戰(zhàn)

　　對仿制藥行業(yè)：不論在工程的設(shè)計、實施或者產(chǎn)品研發(fā)和過程控制上，前期的投資巨大，以低成本大量獲利的仿制藥行業(yè)目前并未在連續(xù)制造中發(fā)現(xiàn)合理的盈利模式和可持續(xù)的發(fā)展動力。新藥申報使用的縮窄后工藝，使得仿制難度不斷增大，仿制藥行業(yè)可盈利的品種減少。

　　技術(shù)和監(jiān)管的對接：對于“批”(lot/batch)的定義，對貨架期的定義，物料追溯系統(tǒng)的完善程度，對于“flowprocessing”中最重要的參數(shù)之一流速的控制，對于滯留時間(residencetime)的判斷，對于中斷/故障發(fā)生后選擇性棄置產(chǎn)品量的選擇，抽樣和放行的方法

　　社會和行業(yè)發(fā)展：技術(shù)革新可能帶來的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，重心可能逐步向設(shè)備行業(yè)傾斜，可能的規(guī)模性工廠關(guān)閉和裁員，相關(guān)人才的缺失，對藥品價格的潛在影響等。國內(nèi)的情況，似乎比美國更為復(fù)雜，國際化技術(shù)和國內(nèi)市場占有的矛盾仍待消解轉(zhuǎn)化。

　　準(zhǔn)備好開始“擁抱”了嗎?

　　2016年3月9-10日，在近年來連續(xù)制造國際專題研討會中最高水準(zhǔn)之一，北京大學(xué)連續(xù)制造研討會上，將能夠與來自Pfizer、Merck、GSK、Novartis、Lily、BMS、Vertex的連續(xù)制造直接負(fù)責(zé)人交流工業(yè)界對這項新技術(shù)的最新探索，分享來自美國FDA、歐盟藥監(jiān)部門和CFDA監(jiān)管部門的審評專家對于連續(xù)制造的關(guān)注和思考，了解國內(nèi)先進藥企和藥機制造企業(yè)在先進制造技術(shù)上的研究進展，并且與行業(yè)同仁共同討論對于連續(xù)制造的見解、問題、甚至是質(zhì)疑。

　　在研討會上，除了會議第一天的行業(yè)前沿報告，最重要的能夠通過一整天大量生動的實際案例和互動參與深入地了解學(xué)習(xí)連續(xù)制造目前的研究和實踐進展，勇敢探索制造業(yè)的發(fā)展方向，準(zhǔn)備擁抱連續(xù)制造的最新技術(shù)。