中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院研究發(fā)現(xiàn)了SIRT1活性調(diào)控的新機(jī)制，首次證明了O-GlcNAc修飾是SIRT1抵抗應(yīng)激的分子開關(guān)，表明O-GlcNAc修飾可能成為抗衰老和老年性疾病的新靶點(diǎn)。

　　近日，中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院在《自然—通訊》發(fā)表了最新研究成果，發(fā)現(xiàn)了長(zhǎng)壽基因SIRT1活性調(diào)控的新機(jī)制。

　　據(jù)介紹，SIRT1是一種高度保守的NAD+依賴性的脫乙酰化酶，參與了許多重要的生理和病理過(guò)程，如代謝調(diào)節(jié)、基因組穩(wěn)定性、衰老等;在多種模式生物中，SIRT1均被證實(shí)能延長(zhǎng)壽命。然而，SIRT1激活的分子機(jī)制并不十分清楚。

　　O-GlcNAc糖基化修飾是一種細(xì)胞內(nèi)普遍存在、動(dòng)態(tài)可逆的蛋白質(zhì)翻譯后修飾現(xiàn)象。O-GlcNAc可以通過(guò)影響蛋白穩(wěn)定性、細(xì)胞定位和酶活性等調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能并在生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

　　該研究成果首次發(fā)現(xiàn)了SIRT1蛋白具有O-GlcNAc修飾，且修飾位點(diǎn)是549位的絲氨酸。SIRT1的O-GlcNAc修飾增加其與底物蛋白的親和力并提高SIRT1的脫乙酰化酶活性。進(jìn)一步研究表明，在應(yīng)激(氧化應(yīng)激、代謝應(yīng)激和基因毒等)條件下，細(xì)胞內(nèi)SIRT1的O-GlcNAc修飾顯著增加，并促進(jìn)其對(duì)p53、FOXO3等靶蛋白的脫乙酰化從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。

　　研究組還表明，卡路里限制可能通過(guò)O-GlcNAc修飾激活SIRT1而起到細(xì)胞保護(hù)作用，從而揭示了節(jié)食延年益壽的一個(gè)新的分子機(jī)制。

　　綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了SIRT1活性調(diào)控的新機(jī)制，首次證明了O-GlcNAc修飾是SIRT1抵抗應(yīng)激的分子開關(guān)，表明O-GlcNAc修飾可能成為抗衰老和老年性疾病的新靶點(diǎn)，為抗老年性疾病藥物和長(zhǎng)壽藥物的研究開辟了新途徑，具有重要的理論意義和明確的應(yīng)用前景。